Die unerfreuliche Seite von Serotonin

Antidepressiva

Antidepressiva  wie Prozac und Zoloft bieten Hilfe für über 100 Millionen Menschen auf der ganzen Welt, die an Depressionen leiden, aber mit einer potenziell schwerwiegenden Nebenwirkung. Die Gefühle von Angst und Schrecken können sich verschlimmern und sogar zu Selbstmordgedanken führen.

Laut einer in der Zeitschrift Nature veröffentlichten Studie glauben Wissenschaftler, dass sie herausgefunden haben, was im Gehirn passiert, damit dies geschieht.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) werden zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen und ähnlichen Erkrankungen eingesetzt.

Serotonin, ein Neurotransmitter, ist das „Glückshormon“, das das Wohlbefinden steigern soll. Ungewöhnlich niedrige Serotoninspiegel wurden mit Depressionen in Verbindung gebracht. SSRIs sollen die Stimmung verbessern, indem sie die Serotoninaktivität im Gehirn erhöhen.

Aber Serotonin ist nicht immer ein Rosenbeet. In den ersten Tagen der Behandlung kann es bei einigen jüngeren Menschen das Niveau von Angst und Schrecken und sogar Selbstmordgedanken erhöhen. Infolgedessen kann es vorkommen, dass Patienten die Behandlung nach einigen Wochen abbrechen.

Wenn Serotonin durch bestimmte Gehirnströme wirkt, scheint es die Stimmung zu verbessern, aber wenn es auf andere Kanäle wirkt, ist die Wirkung anders.

Abbildung der serotoningesteuerten Angstkreise

Forscher von der University of North Carolina Medical School in Chapel Hill, NC, haben einen Schaltkreis identifiziert, der mit serotoninbedingter Angst verbunden zu sein scheint.

Mit einer Reihe von Methoden, wie beispielsweise fortschrittlichen optogenetischen und chemogenetischen Werkzeugen, war das Team in der Lage, einen Serotonin-aktivierten Weg im Gehirn von Mäusen zu verfolgen, der ängstliches Verhalten zu erzeugen scheint.

Zuerst lieferte das Team einen leichten Schock auf die Pfoten von Mäusen – eine Standardmethode, um Verhaltensweisen im Zusammenhang mit Angst und Schrecken auszulösen. Dies zeigte, dass serotoninproduzierende Neuronen im dorsalen Raphe-Kern (DRN) aktiviert werden.

Die DRN ist eine Hirnstammregion, die mit Stimmung und Depressionen verbunden ist. DRN-Serotonin-Neuronen projizieren in eine Hirnregion, die als Bettkern der Stria terminalis (BNST) bekannt ist. Frühere Studien haben gezeigt, dass BNST daran beteiligt ist, wenn Serotonin bei Nagetieren eine negative Stimmung auslöst.

Als das Team die Aktivität der DRN-zu-BNST-Neuronen in den Mäusen künstlich erhöhte, nahm das angstähnliche Verhalten zu.

Die Forscher fanden heraus, dass die Rezeptoren, durch die die Serotoninproduktion aus dem DRN aktiviert wird, die 2C-Serotoninrezeptoren sind. Über die 2C-Rezeptoren werden die Ziel-BNST-Neuronen aktiviert.

Die serotoninaktivierten BNST-Neuronen dämpfen dann die Aktivität einer anderen Gruppe von BNST-Neuronen.

Diese Gruppe erstreckt sich auf den ventralen Tegmentalbereich (VTA) und den lateralen Hypothalamus (LH). Das VTA und das LH sind Schlüsselknoten in den Netzwerken für Belohnung, Motivation und Wachsamkeit des Gehirns.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die Wege von BNST zu VTA und LH eine Rolle bei der Verbesserung der Stimmung und der Linderung von Angst spielen.

Zunehmende Aktivität auf einem Weg verbessert die Stimmung.

Die Ergebnisse zeigten, dass eine Erhöhung der Aktivität dieser Wege die Angst vor dem Auftreten von Angstzuständen durch die Fußschockbehandlung bei Mäusen reduziert.

Prozac, oder Fluoxetin, erhöht den Serotoninspiegel. Als die Wissenschaftler 2C-Rezeptor-BNST-Neuronen Prozac aussetzten, erhöhte sich die Wirkung der 2C-Rezeptor-Neuronen auf die benachbarten VTA- und LH-projizierenden Neuronen. Die Mäuse wurden immer ängstlicher.

Um herauszufinden, wie man diesen Effekt stoppen kann, konzentrierten sich Senior-Autor Thomas L. Kash und sein Team auf die angstvermittelnden BNST-Neuronen. Sie stellten fest, dass diese Neuronen ein Molekül exprimierten, das als Corticotropin releasing factor (CRF) bekannt ist. CRF ist ein stress-signalisierender Neurotransmitter. Es wird manchmal als Corticotropin releasing hormone (CHR) bezeichnet.

Als das Team eine Verbindung hinzufügte, um die CRF-Aktivität zu blockieren, wurden die Angst und die Angst, die durch das Prozac ausgelöst worden waren, stark reduziert.

Auf der Suche nach einer Lösung

Kash glaubt, dass dasselbe bei Menschen passieren würde. SSRIs können bei Menschen Angst auslösen, sagt er, und Mäuse und Menschen neigen dazu, sehr ähnliche Wege in diesen Gehirnregionen zu gehen.

„Die Hoffnung ist, dass wir in der Lage sein werden, ein Medikament zu identifizieren, das diesen Kreislauf hemmt, und dass die Leute nur für die ersten Wochen des SSRI-Einsatzes brauchen könnten, um über diesen Buckel hinwegzukommen,“ so die Forscher

Die Autoren hoffen, dass diese Entdeckung zur Entwicklung von Medikamenten gegen die negativen Auswirkungen von SSRIs führen wird.

Der nächste Schritt wird sein, Medikamente zu testen, vorzugsweise solche, die bereits von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind, um zu sehen, ob sie den Angstkreislauf verändern und die negativen Nebenwirkungen der SSRIs blockieren können.

Ein CRF-Blocker könnte funktionieren. Pharmaunternehmen befassen sich seit einiger Zeit mit CRF-Blockern zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen und Sucht, allerdings bisher ohne Erfolg. Kash erwartet dieses Jahr noch keine Lösung.

Eine Alternative zu besseren CRF-Blockern könnte, wie er vorschlägt, darin bestehen, die von den BNST-Neuronen exprimierten Proteine gezielt anzusprechen. Er hofft, einen Rezeptor zu identifizieren, den bestehende Medikamente bereits angreifen können.

Eines dieser Medikamente könnte verhindern, dass Menschen, die mit SSRIs beginnen, die Angst- und Angstphase durchlaufen müssen.

Neben der Hoffnung für Menschen, die an Depressionen leiden, vertieft die Entdeckung auch das menschliche Verständnis für die Gehirnnetzwerke, die Angst und Angstverhalten bei Säugetieren zugrunde liegen.

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