Neues Molekül könnte die Ausbreitung von Alzheimer stoppen

Eine Verbindung namens Cambinol ist als zukünftiges Alzheimer-Medikament vielversprechend. Das Molekül hat die Ausbreitung des giftigen Gehirnproteins Tau in Zellkulturen und Mäusen gestoppt.

Ein Gehirnprotein namens Tau spielt bekanntlich eine Schlüsselrolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit.

Unsere Gehirnzellen haben ein „Transportsystem“ aus geraden, parallelen „Straßen“, auf denen sich Nahrungsmoleküle, Nährstoffe und verworfene Zellteile bewegen können.

In einem gesunden Gehirn hilft das Protein Tau, diese Spuren gerade zu halten. Bei der Alzheimer-Krankheit baut sich das Protein jedoch zu anormalen Mengen auf und bildet schädliche Strukturen, die als Verfilzungen bezeichnet werden.

Zunächst bilden sich diese Verflechtungen in den Hirnarealen, die für die Gedächtnisbildung entscheidend sind, aber mit fortschreitender Erkrankung breiten sich die Verflechtungen im restlichen Gehirn weiter aus.

Doch Forscher der University of California, Los Angeles (UCLA) könnten jetzt einen Weg gefunden haben, die Ausbreitung dieser schädlichen Verwirrung zu stoppen.

Ihre neue Studie – veröffentlicht in der Zeitschrift Biochemical and Biophysical Research Communications – zeigt, wie ein kleines Molekül namens Cambinol die Wanderung von Zelle zu Zelle verhindert.

Der leitende Studienautor Varghese John, Assistenzprofessor für Neurologie an der UCLA, kommentiert die Bedeutung der Ergebnisse: „Über 200 Moleküle wurden als krankheitsmodifizierende Alzheimer-Therapie in klinischen Studien getestet, und keiner hat bisher den heiligen Gral erreicht“.

„Unser Beitrag beschreibt einen neuartigen Ansatz, um das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen, indem er zeigt, dass es möglich ist, die Ausbreitung pathologischer Tau-Formen zu hemmen.“

 

Varghese John

Cambinol blockiert den Tau-Transfer

In einem gesunden Gehirn sorgt das Tau-Protein dafür, dass die Spuren gerade bleiben, indem es an Mikrotubuli bindet, die das Skelett der Zellen bilden.

Bei der Alzheimer-Krankheit löst sich Tau und „fällt“ vom Skelett ab, wodurch sich stattdessen sogenannte neurofibrilläre Verflechtungen bilden, die zum Absterben der Gehirnzellen führen.

Die Situation verschlimmert sich, wenn diese Gehirnzellen weiterhin Tau-Klumpen oder Aggregate in kleine Taschen einschließen, die dann wandern und im umgebenden gesunden Gewebe „Wurzeln schlagen“.

Diese kleinen Lipidtaschen oder Vesikel werden Exosomen genannt. Sie sorgen für die weitere Verbreitung von Tau-Verflechtungen. Doch was wäre, wenn es einen Weg gäbe, die Bildung dieser “ Transporttaschen “ für das giftige Tau-Protein zu blockieren?

Bei der Analyse des Verhaltens des Tau-Proteins in vitro (in Zellkulturen) und in vivo (mit Hilfe von Mausmodellen) fanden die Forscher heraus, dass Cambinol genau das kann: Es blockiert den Transfer von Tau, indem es ein Enzym namens nSMase2, das für die Herstellung der Tau-tragenden Exosomen entscheidend ist.

In einem Experiment verwendeten die Wissenschaftler Tau-tragende Zellen, die postmortal aus dem Gehirn von Menschen gewonnen wurden, die an Alzheimer erkrankt waren. Sie mischten diese Zellen mit tau-freien Zellen.

Die Tau-Aggregate breiteten sich in den nicht mit Cambinol behandelten Zellen weiter aus. Doch bei denjenigen, die die Behandlung erhielten, waren die neuen und gesunden Zellen nicht mit Tau „kontaminiert“.

Auf dem Weg zu neuen Alzheimer-Medikamenten

Die Forscher glauben, dass diese hoffnungsvollen Ergebnisse darauf zurückzuführen sind, dass Cambinol die Aktivität des Enzyms nSMase2 hemmt, und dass dieser Mechanismus eine gute Grundlage für die zukünftige Medikamentenentwicklung bilden könnte.

In einem zweiten In-vivo-Experiment sahen die Forscher, dass die Aktivität des Enzyms im Gehirn von Mäusen, die mit Cambinol behandelt wurden, reduziert wurde. Das war besonders vielversprechend.

„Moleküle ins Gehirn zu bekommen ist eine große Hürde, denn die meisten Medikamente durchdringen die Blut-Hirn-Schranke nicht“, erklärt John. „Jetzt wissen wir, dass wir Tiere mit Cambinol behandeln können, um seine Wirkung auf Alzheimer zu bestimmen.“

Nach Kenntnis der Autoren war dies die erste Studie, die gezeigt hat, dass Cambinol die Aktivität des Enzyms nSMase2 unterdrückt. Die Ergebnisse bringen uns neuen Therapien für die Alzheimer-Krankheit sowie für andere Erkrankungen, die durch Tau-Aggregate gekennzeichnet sind, näher.

“ Das Verständnis von Wegen ist der erste Schritt zu neuen Wirkstoffen“, sagt Studienko-Autorin Karen Gylys, eine UCLA-Professorin für Krankenpflege.

„Mit Cambinol in der Hand haben wir ein nützliches Werkzeug, um die Zellwege zu verstehen, die die Verbreitung der Tau-Pathologie ermöglichen.“

 

Karen Gylys

Die Forscher arbeiten nun daran, Medikamente zu entwickeln, die Cambinol potenter machen, und sie sind zuversichtlich, dass ihre Arbeit bei Tieren erfolgreich sein wird.

Wenn das der Fall ist, wird der nächste Schritt darin bestehen, die neuen Medikamente in klinischen Studien am Menschen zu testen.


Quelle
www.alz.org
sciencedirect.com
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